中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)正在蓬勃發(fā)展，它產(chǎn)生的影響力正在觸及全球，中國(guó)也成為這一生態(tài)系統(tǒng)中舉足輕重的成員，將對(duì)行業(yè)未來發(fā)展有著深遠(yuǎn)影響。

國(guó)際投資者正在尋求更多能夠表明中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)走向成熟的標(biāo)志，是否擁有中國(guó)自主研發(fā)的原創(chuàng)一類新藥成為其中一個(gè)重要參考指標(biāo)。

近年來，一些中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)通過引進(jìn)授權(quán)的方式，希望在創(chuàng)新藥領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)“彎道超車”。但“十四五”期間，原創(chuàng)新藥新靶點(diǎn)和新機(jī)制的重要性更加凸顯，也使這些原本通過授權(quán)模式迅速擴(kuò)張的企業(yè)面臨挑戰(zhàn)。

腫瘤藥蓬勃發(fā)展

第一財(cái)經(jīng)記者日前從上海國(guó)際生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)周張江生命科學(xué)國(guó)際創(chuàng)新峰會(huì)上了解到，張江培育的一類新藥上市數(shù)量已接近全國(guó)三分之一。目前擁有在研藥物品種超過600個(gè)，一類新藥占比超過50%。今年以來，上海研發(fā)的新藥已經(jīng)有6個(gè)獲批上市，并誕生了中國(guó)第一個(gè)PD-1抗體等一批新藥。

根據(jù)研究機(jī)構(gòu)IQVIA近期發(fā)布的報(bào)告估計(jì)，中國(guó)生物醫(yī)藥公司開發(fā)的早期腫瘤藥物在全球的占比，已經(jīng)從2015年的6%已增至目前的18%；中國(guó)在下一代腫瘤生物治療領(lǐng)域的總份額已經(jīng)達(dá)到13%。報(bào)告認(rèn)為，2020年是一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，中國(guó)開發(fā)的多個(gè)創(chuàng)新藥被大型跨國(guó)制藥公司引進(jìn)使用。

對(duì)外特許授權(quán)藥數(shù)量的增長(zhǎng)也表明中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)正在逐步走向全球。過去一年中，中國(guó)生物技術(shù)公司至少達(dá)成了5筆價(jià)值超過10億美元的對(duì)外授權(quán)交易，最新的一項(xiàng)交易是今年8月榮昌生物與美國(guó)生物技術(shù)公司Seagen達(dá)成的一項(xiàng)價(jià)值高達(dá)26億美元的抗腫瘤藥協(xié)議，該療法有望直接挑戰(zhàn)羅氏以及阿斯利康/第一三共乳腺癌療法，并在治療膀胱癌和胃癌方面也顯示出前景。

今年1月，百濟(jì)神州和諾華達(dá)成了一項(xiàng)價(jià)值高達(dá)22億美元的PD1授權(quán)交易，兩家公司正在合作開發(fā)一款能夠?qū)?biāo)默克的Keytruda和百時(shí)美施貴寶的Opdivo的抗體藥。去年，天境生物向艾伯維完成了一項(xiàng)總價(jià)值接近30億美元的對(duì)外授權(quán)交易，艾伯維獲得天境生物CD47單抗藥的全球開發(fā)和銷售權(quán)。

中科院上海藥物研究所陳凱先院士在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)周期間接受第一財(cái)經(jīng)記者專訪時(shí)表示：“2018年來，中國(guó)批準(zhǔn)的自主創(chuàng)新一類新藥數(shù)量逐年提升，2021年突破20個(gè)已成定局，在全球新藥研發(fā)大格局中位居前列。尤其是近幾年來出現(xiàn)了集中爆發(fā)的態(tài)勢(shì)，特別是腫瘤藥的研究發(fā)展很快。”

中國(guó)近年來將腫瘤藥研發(fā)作為生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的重中之重。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)去年癌癥死亡人數(shù)占全球的30%，占全球新診斷癌癥病例的24%。

近一二十年，中國(guó)一大批醫(yī)藥領(lǐng)域的“開拓者”從海外回國(guó)創(chuàng)業(yè)，掀起了中國(guó)生物藥發(fā)展的浪潮，中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展逐漸從仿制藥走向創(chuàng)新藥。隨著“十四五”提出要集中力量開展關(guān)鍵核心技術(shù)攻關(guān)，加快解決一批藥品、醫(yī)療器械、醫(yī)用設(shè)備、疫苗等領(lǐng)域“卡脖子”的問題，中國(guó)大量的生物藥企正在面臨“二次創(chuàng)業(yè)”，也就是從藥物的靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)開始，做真正的原創(chuàng)藥。

盡管原創(chuàng)藥投資研發(fā)門檻高，但是原研藥本身的市場(chǎng)并不“小眾”。生物醫(yī)藥基金公司Loncar Investments創(chuàng)始人隆卡（Brad Loncar）對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“原創(chuàng)藥是生物醫(yī)藥行業(yè)為患者帶來最大價(jià)值的領(lǐng)域，所以這個(gè)市場(chǎng)一點(diǎn)也不小眾。”

隆卡認(rèn)為，中國(guó)對(duì)于原研藥的投資已經(jīng)初具規(guī)模，而未來還會(huì)呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。“中國(guó)已經(jīng)到了這個(gè)最關(guān)鍵的階段，這也是生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展到現(xiàn)在，自然發(fā)生的事情。很多中國(guó)企業(yè)開始研發(fā)一類新藥，而這些成果會(huì)在未來幾年中不斷涌現(xiàn)。”他對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者說道。

創(chuàng)新藥彎道超車“買買買”

盡管分析師預(yù)測(cè)中國(guó)未來對(duì)外生物藥授權(quán)數(shù)量增長(zhǎng)將成為趨勢(shì)，但目前中國(guó)原創(chuàng)新藥的研發(fā)仍處于早期階段，在新機(jī)制、新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)方面還有很長(zhǎng)的路要走。

隆卡告訴第一財(cái)經(jīng)記者，在熱門靶點(diǎn)的名單中，中國(guó)的PD-1藥物屬于快速“跟投”的藥物，但是其他包括CD47和TIGIT在內(nèi)的靶點(diǎn)，仍然屬于一類創(chuàng)新藥，即便是在美國(guó)，都還沒有批準(zhǔn)上市的針對(duì)這些靶點(diǎn)的藥物。“所以中國(guó)企業(yè)有機(jī)會(huì)在這些領(lǐng)域成為創(chuàng)新的領(lǐng)先者。”隆卡對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者說道。

為了彌補(bǔ)早期藥物發(fā)現(xiàn)階段的不足，中國(guó)生物藥企近年來采取了大量“買買買”的策略，通過引進(jìn)全球新藥實(shí)現(xiàn)“彎道超車”的捷徑。這種模式在業(yè)內(nèi)被稱為“license in”模式，代表企業(yè)包括再鼎醫(yī)藥、云頂新耀、德琪醫(yī)藥等，三家公司都已登陸資本市場(chǎng)。

蜂擁而上的新藥“買手們”也推動(dòng)了“license in”交易的價(jià)格。僅今年上半年，已經(jīng)披露的國(guó)內(nèi)生物藥企業(yè)中，金額超過1億美元的“license in”交易數(shù)量就接近20起。近年來包括百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥等企業(yè)也頻頻出手此類交易，迅速擴(kuò)充產(chǎn)品線。

引進(jìn)產(chǎn)品扎堆的影響除了推高交易價(jià)格之外，帶來的另一個(gè)弊端是同質(zhì)化現(xiàn)象嚴(yán)重。熱門靶點(diǎn)PD-1單抗就出現(xiàn)資本和臨床試驗(yàn)過度涌入的顯現(xiàn)，極大地浪費(fèi)了審批資源和臨床研究資源。

為此，今年7月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE) 發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》征求意見稿，指出確定研發(fā)立題和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)該以臨床需求為導(dǎo)向，實(shí)現(xiàn)患者獲益的最大化。在涉及到臨床對(duì)照藥物部分，《指導(dǎo)原則》提出，應(yīng)盡量為受試者提供臨床實(shí)踐中最佳治療方式/藥物。

“中國(guó)生物醫(yī)藥在迅速發(fā)展的過程中，也出現(xiàn)了一些需要關(guān)注的問題，主要的是同質(zhì)化問題比較突出，同一賽道過于擁擠，新藥研發(fā)類別集中度高，未來可能會(huì)造成市場(chǎng)的過度競(jìng)爭(zhēng)。”陳凱先對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。他呼吁，在 “十四五”期間，希望中國(guó)能夠有更多的新靶點(diǎn)、新作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)出來。

恒瑞醫(yī)藥今年早些時(shí)候表示：“現(xiàn)在整個(gè)PD-1都是囚徒困境，恒瑞唯一的優(yōu)勢(shì)僅僅是適應(yīng)證。恒瑞今天的價(jià)格就是其他藥企未來的天花板，與其關(guān)注恒瑞，不如關(guān)注整個(gè)行業(yè)賽道的豐富度。”

信達(dá)生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)俞德超博士也表示：“中國(guó)創(chuàng)新的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是全球化創(chuàng)新的標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)新藥面向的市場(chǎng)應(yīng)該是全球化的市場(chǎng)。”

調(diào)整方向 擠掉泡沫

從去年起，再鼎醫(yī)藥已經(jīng)開始在策略上進(jìn)行調(diào)整。再鼎醫(yī)藥創(chuàng)始人杜瑩此前告訴第一財(cái)經(jīng)記者，未來每年都將有1至2個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，同時(shí)每年實(shí)現(xiàn)1至2個(gè)新藥或者適應(yīng)癥獲批上市。

再鼎醫(yī)藥執(zhí)行副總裁、臨床運(yùn)營(yíng)負(fù)責(zé)人徐寧在張江生命科學(xué)國(guó)際創(chuàng)新峰會(huì)上接受第一財(cái)經(jīng)記者采訪時(shí)，針對(duì)“license in”模式稱：“這并是不簡(jiǎn)單把一個(gè)產(chǎn)品從國(guó)外拿下中國(guó)區(qū)的授權(quán)，國(guó)外做什么，中國(guó)就做什么，而是加入全球臨床研究最快捷的一個(gè)方式，現(xiàn)在藥監(jiān)局也鼓勵(lì)加入全球研究，運(yùn)用海外數(shù)據(jù)加中國(guó)數(shù)據(jù)，快速批準(zhǔn)，惠及更多患者。”

再鼎醫(yī)藥將這種模式稱為“開放式創(chuàng)新”。“國(guó)外大公司三分之二產(chǎn)品都是通過開放式創(chuàng)新來獲得的，只有三分之一甚至更少是自己從實(shí)驗(yàn)室做出來的。開放式創(chuàng)新是創(chuàng)新非常重要一個(gè)手段。”徐寧說道。

如今，百濟(jì)神州、天境生物、再鼎醫(yī)藥等中國(guó)生物藥企業(yè)，都致力于做面向全球市場(chǎng)的國(guó)際化企業(yè)，它們把自己定位成“在中國(guó)擁有實(shí)驗(yàn)室的國(guó)際公司”。

中國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)之所以能走向全球，不僅受益于人才，也受益于資本。根據(jù)研究機(jī)構(gòu)Refinitiv的數(shù)據(jù)，去年有 19家中國(guó)生物技術(shù)公司IPO，其中大部分在香港，融資總額為52億美元。2019年，中國(guó)13家IPO生物技術(shù)公司融資額約為20億美元。而今年到目前為止，已有20家中國(guó)生物技術(shù)公司IPO，融資總額達(dá)到46億美元。另據(jù)香港證券交易所文件現(xiàn)實(shí)，有近30家中國(guó)生物技術(shù)公司IPO正在籌備中。

“中國(guó)顯然已經(jīng)是全球生物制藥行業(yè)的重要組成部分，而不是一個(gè)單獨(dú)的生態(tài)系統(tǒng)。”麥肯錫咨詢公司高級(jí)合伙人樂誠(chéng)鐸（Franck Le Deu）表示。他援引數(shù)據(jù)稱，截至今年5月，在香港、上?？苿?chuàng)板和納斯達(dá)克上市的中國(guó)生物技術(shù)公司的總市值約為1800億美元，而2016年僅為10億美元。

但資本市場(chǎng)也催生了新藥研發(fā)企業(yè)的泡沫。為此，監(jiān)管部門正在提高對(duì)計(jì)劃上市的生物醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新能力要求的門檻，阻止以IPO為目的的“license in”企業(yè)上市。今年至今，已有多家主打“license in”模式的生物醫(yī)藥企業(yè)被科創(chuàng)板拒絕。上個(gè)月，旗下?lián)碛惺鄠€(gè)“license in”項(xiàng)目的海和藥物與IPO失之交臂；今年1月，天士力也撤回申報(bào)材料，終止科創(chuàng)板上市。

針對(duì)如何看待新藥研發(fā)企業(yè)市場(chǎng)泡沫的問題，徐寧對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“這些年有些創(chuàng)業(yè)公司成功了，再加上中國(guó)的大環(huán)境、政策法規(guī)這些生態(tài)系統(tǒng)改善了，大家覺得春天來了，什么花都要開了，不排除有泡沫。這個(gè)過程是一個(gè)大浪淘沙的過程。真正好的公司不存在有泡沫，除非大環(huán)境受影響。”

再鼎研究與開發(fā)領(lǐng)域首席運(yùn)營(yíng)官閻水忠對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“最近很多人擔(dān)憂資本市場(chǎng)的估值是不是偏高了，估值的問題很復(fù)雜，納斯達(dá)克、香港、科創(chuàng)板的估值都不同，這是因?yàn)橘Y本環(huán)境的問題，以及投資人對(duì)生物醫(yī)藥行業(yè)的理解不同。這幾年大家也都在逐漸學(xué)習(xí)，我相信將來估值會(huì)慢慢地變得更精確。”